شدید میتھیلینیٹیٹراہائیڈروفولیٹ ریڈکٹیس (MTHFR) کی کمی ایک نایاب آٹوسومل ریسیسیو حالت ہے جس کی وجہ سے اعصابی علامات کا ایک وسیع میدان ہوتا ہے، بنیادی طور پر انسیفالوپیتھی، ہائپوٹونیا، مائیکرو سیفلی، دورے، نشوونما میں تاخیر اور apnoea کی اقساط۔ ہائیڈروسیفالس ایک اضافی نایاب لیکن تسلیم شدہ پیچیدگی ہے۔ یہ حالت عام طور پر بچپن میں ہی پیش آتی ہے اور اس کا تعلق زیادہ بیماری اور اموات سے ہوتا ہے۔ MTHFR ایک انزائم ہے جو 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) کی تشکیل کے لیے درکار ہے، جو کہ فولیٹ کی ایک شکل ہے جو خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہے اور جو methionine synthase کے ذریعے homocysteine ​​کے methionine سے remethylation کے لیے ایک ذیلی کے طور پر ضروری ہے۔ اگرچہ MTHFR کی کمی میں پیتھالوجی کو پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے، S-adenosylmethionine، ایک اہم میتھائل ڈونر، دماغ میں مائیلین کی تشکیل اور دیکھ بھال کے لیے ضروری ہے۔ میتھیلیشن میں خرابی اس حالت میں نظر آنے والے اعصابی سیکویلا میں حصہ ڈالنے کا امکان ہے۔ قیاس آرائیاں ہیں کہ غیر فعال فولیٹ میٹابولزم آٹزم کے روگجنن میں کردار ادا کر سکتا ہے۔ مینگافولیٹ اور فولک ایسڈ، نیز لیوکوورین، فولیٹ سپلیمنٹس ہیں جو عام طور پر فولیٹ کی کمی کو دور کرنے کے لیے استعمال ہوتے ہیں۔ شدید MTHFR عوارض والے لوگوں پر کچھ اسکالرز کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ صرف زبانی 5-MTHF کے ساتھ علاج 15-60 mg/day کی خوراک میں کیلشیم نمک کے طور پر دیا جاتا ہے لیکن فولک ایسڈ یا فولینک ایسڈ نہیں ہوتا ہے جس کے نتیجے میں CSF 5-MTHF میں اضافہ ہوتا ہے۔ دماغی فولیٹ کی کمی کے علاج میں میگنافولیٹ کے منفرد فوائد کا مظاہرہ۔